Angiotensiin

Angiotensiin on peptiidhormoon, mis põhjustab vasokonstriktsiooni ja kõrget vererõhku. See on osa vererõhku reguleerivast reniini-angiotensiini süsteemist. Angiotensiin stimuleerib ka aldosterooni vabanemist neerupealiste koorest, mis aitab kaasa naatriumi retentsioonile neerude kaudu. Oligopeptiid angiotensiin on hormoon ja dipsogeen. See moodustub maksas toodetud angiotensinogeeni eelseina molekulist seerumi globuliinist. Angiotensiin eraldati 1930. aastate lõpul (esmalt nimetati seda "angiotoniiniks" või "hüpertensiiniks") ning seejärel iseloomustati ja sünteesiti rühmade poolt Clevelandi kliinikutes ja Ciba laborites. 1)

Eelkäija ja tüübid

Angiotensiin

Angiotensinogeen on α-2-globuliin, mida toodetakse ja lastakse ringlusse peamiselt maksas. See on serpiinide perekonna liige, kuigi pole teada, kas see pärsib teisi ensüüme, erinevalt enamikust serpiinidest. Kortikosteroidide, östrogeeni, kilpnäärmehormooni ja plasma angiotensiin II tase suurendab angiotensinogeeni taset plasmas. Angiotensinogeeni tuntakse ka kui reniini substraati. Inimese angiotensinogeeni pikkus on 452 aminohapet, kuid teistel liikidel on erinevas suuruses angiotensinogeeni. Esimesed 12 aminohapet on aktiivsuse jaoks kõige olulisemad.

Angiotensiin I

Angiotensiin I (CAS nr 11128-99-7), ametlikult kutsutud proangiotensiiniks, toodetakse reniini toimel angiotensinogeenile. Reniin lõhustab peptiidsideme leutsiini (Leu) ja valiini (Val) jääkide vahel angiotensinogeenil, luues dekapeptiidi (kümme aminohapet) (des-Asp) angiotensiin I. Reniin tekib neerudes vastuseks neeru sümpaatilisele aktiivsusele. Vähenenud intrarenaalne vererõhk (süstoolne vererõhk 2) Kui tihe laik tunnetab distaalsetes tuubulites vähenenud NaCl kontsentratsiooni, suureneb rensti vabanemine juxtaglomerular rakkude poolt. See tiheda täppidega vahendatud reniini sekretsiooni sensoorne mehhanism näib sõltuvat konkreetselt klooriioonidest, mitte naatriumioonidest. Uuringud, milles kasutati tõusva põlve paksu osa isoleeritud preparaate koos glomerulitega, mis olid kinnitatud madala NaCl sisaldusega perfusaati, ei suutnud erinevate naatriumsoolade lisamisega reniini sekretsiooni pärssida, kuid kloriidsoolade lisamisega reniini sekretsiooni. Need ja sarnased in vivo saadud tulemused viivad mõned arvama, et võib-olla on „reniini sekretsiooni kontrollimise algussignaal muutus NaCl omastamise kiiruses, peamiselt luminaalse kaastransportööri Na, K, 2Cl kaudu, mille füsioloogilise aktiivsuse määravad Cl-kontsentratsiooni muutused valendikus ". 3) Angiotensiin I ilmselt ei oma otsest bioloogilist aktiivsust ja eksisteerib eranditult angiotensiin II eelkäijana.

Angiotensiin II

Angiotensiin I muundatakse angiotensiin II-ks (AII), eemaldades angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) ensüümi abil kaks C-terminaalset jääki, peamiselt kopsu AKE kaudu (kuid esineb ka endoteelirakkudes, neeruepiteelirakkudes ja ajus). Angiotensiin II toimib kesknärvisüsteemis, suurendades vasopressiini tootmist, samuti veenide ja arterite silelihastele, põhjustades vasokonstriktsiooni. Angiotensiin II suurendab ka aldosterooni sekretsiooni, seega toimib see endokriinse, autokriinse / parakriinse ja intrakriinse hormoonina. AKE on selliste AKE inhibiitorite sihtmärk, mis vähendavad angiotensiin II tootmise kiirust. Angiotensiin II tõstab vererõhku, stimuleerides veresoonte silelihasrakkudes olevat valku Gq (mis omakorda aktiveerib IP3-st sõltuva mehhanismi, mis suurendab rakusisese kaltsiumi taset ja põhjustab lõpuks kokkutõmbumist). Lisaks toimib angiotensiin II proksimaalses neerutuublis Na + / H + vahetajale, stimuleerides Na reabsorptsiooni ja H + eritumist, mis on seotud vesinikkarbonaadi reabsorptsiooniga. Lõppkokkuvõttes toob see kaasa vere mahu, rõhu ja pH tõusu. [12] Seetõttu on ACE inhibiitorid peamised antihüpertensiivsed ravimid. Tuntud on ka muud ACE lõhustumissaadused, mille pikkus on seitse või 9 aminohapet; neil on erinev afiinsus angiotensiini retseptorite suhtes, kuigi nende täpne roll on endiselt ebaselge. AII toime ise pakub huvi angiotensiin II retseptori antagonistidele, mis blokeerivad otseselt angiotensiin II AT1 retseptoreid. Angiotensiin II laguneb angiotensiin III-ks, osaledes erütrotsüütides ja enamiku kudede vaskulaarses piirkonnas paiknevates angiotensiinaseesides. Poolväärtusaeg ringluses on umbes 30 sekundit, kudedes aga kuni 15-30 minutit. Angiotensiin II viib inotroopia, kronotroopia, katehhoolamiinide (norepinefriini) vabanemise, suurenenud tundlikkus katehhoolamiinide, aldosterooni taseme, vasopressiini taseme suurenemiseni, samuti südame ümberehitus ja vasokonstriktsioon perifeersetel anumatel (vastupidi, AT2 retseptorid) häirivad südant. Seetõttu aitavad ACE inhibiitorid ja ARB-d ennetada angiotensiin II-le sekundaarset ja CHF-i jaoks kasulikku ümberkujundamist..

Angiotensiin III

Angiotensiin III omab 40% angiotensiin II rõhuaktiivsust, kuid 100% aldosterooni tootev toime. Suurendab keskmist arteriaalset rõhku. See on peptiid, mis moodustub aminohappe eemaldamisel angiotensiin II-st aminopeptidaasi A abil. 4)

Angiotensiin IV

Angiotensiin IV on heksapeptiid, millel on sarnaselt angiotensiin III-le veidi madalam aktiivsus. Angiotensiin IV-l on kesknärvisüsteemis lai toimespekter. 5) AT4 retseptorite täpset identiteeti ei ole kindlaks tehtud. On tõendeid selle kohta, et AT4 retseptor on insuliiniga reguleeritud aminopeptidaas (IRAP). Samuti on tõendeid selle kohta, et angiotensiin IV interakteerub HGF-süsteemiga c-Met retseptori kaudu. On välja töötatud angiotensiin IV sünteetilised madalmolekulaarsed analoogid, millel on võime tungida läbi vere-aju barjääri. AT4 piirkonda saab kaasata meeldejätmise ja tagasikutsumise protsessidesse, samuti verevoolu reguleerimisse. 6)

Mõjud

Angiotensiinidel II, III ja IV on terve kehale mitmeid mõjusid:

Angiotensiinid "moduleerivad rasvamassi kasvu, suurendades rasvkoe lipogeneesi... ja pärssides lipolüüsi".

Kardiovaskulaarsed

Angiotensiinid on tugevad otsesed vasokonstriktorid, mis ahenevad artereid ja veene ning tõstavad vererõhku. See efekt saavutatakse GPCR AT1 aktiveerimisega, mis edastab signaali Gq valgu kaudu fosfolipaas C aktiveerimiseks ja seejärel rakusisese kaltsiumi suurendamiseks. Angiotensiin II-l on trombotsüütide adhesiooni ning PAI-1 ja PAI-2 agregatsiooni ja stimulatsiooni tõttu protrombootiline potentsiaal. 7) Südamerakkude kasvu stimuleerimisel aktiveerub südame müotsüüdis lokaalne (autokriin-parakriin) reniin-angiotensiini süsteem, mis stimuleerib südamerakkude kasvu proteiinkinaasi C. kaudu. Sama süsteemi saab aktiveerida silelihasrakkudes hüpertensiooni, ateroskleroosi või endoteeli kahjustuse korral. Angiotensiin II on hüpertroofia ajal kõige olulisem südame Gq stimulaator võrreldes adrenergiliste retseptoritega endoteliin-1 ja α1.

Närvisüsteem

Angiotensiin II suurendab postremia ja aju alamfokaalse organi kaudu janu (dipsogeeni), 8) vähendab baroretseptori refleksi, suurendab soola vajadust, suurendab hüpofüüsi tagumisest ajuripatsist ADH sekretsiooni ja suurendab hüpofüüsi eessagara ACTH sekretsiooni. Samuti suurendab see norepinefriini vabanemist, suunates otseselt postganglionilised sümpaatilised kiud.

Kortikosteroidid

Angiotensiin II toimib neerupealiste koores, vabastades aldosterooni - hormooni, mis põhjustab neerudes naatriumi säilimist ja kaaliumi kadu. Angiotensiin II plasmataseme tõus põhjustab menstruaaltsükli luteaalfaasis esineva kõrgenenud aldosterooni taseme eest.

Neer

Angiotensiin II avaldab otsest mõju proksimaalsele tuubulile, suurendades Na + reabsorptsiooni. Sellel on keeruline ja erinev toime glomerulaarfiltratsioonile ja neerude verevoolule. Suurenenud süsteemne vererõhk hoiab neeru perfusioonirõhku; aferentsete ja efferentsete glomerulaarsete arterioolide ahenemine aga piirab neeru verevoolu. Mõju efferentsele arteriolaarsele resistentsusele on siiski märgatavalt suurem, osaliselt tänu selle väiksemale läbimõõdule; see toob kaasa hüdrostaatilise rõhu tõusu glomerulaarkapillaaris ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse säilimise. Neeru verevoolu ja GFR-i võivad mõjutada mitmed muud mehhanismid. Angiotensiin II kõrged kontsentratsioonid võivad ahendada glomerulaarse mesangiumi, vähendades glomerulaarfiltratsiooni pindala. Angiotensiin II on tubuloglomerulaarse tagasiside sensibilisaator, mis takistab GFR-i liigset suurenemist. Angiotensiin II kutsub esile prostaglandiinide kohaliku vabanemise, mis omakorda neutraliseerib neerude vasokonstriktsiooni. Nende konkureerivate mehhanismide üldine mõju glomerulaarfiltratsioonile sõltub füsioloogilisest ja farmakoloogilisest keskkonnast..

Angiotensiin: hormoonide süntees, funktsioonid, retseptorite blokaatorid

Angiotensiin on peptiidhormoon, mis põhjustab veresoonte ahenemist (vasokonstriktsiooni), vererõhu tõusu ja aldosterooni vabanemist neerupealiste koorest vereringesse.

Angiotensiinil on oluline roll reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemis, mis on vererõhku langetavate ravimite peamine sihtmärk.

Angiotensiin 2 retseptori antagonistide peamine toimemehhanism on seotud AT blokaadiga1-retseptorid, mille tõttu elimineeritakse angiotensiin 2 kahjulik mõju veresoonte toonusele ja normaliseerub kõrge vererõhk.

Angiotensiini tase veres tõuseb koos neeru hüpertensiooni ja reniini tootvate neeruplasmadega ning väheneb dehüdratsiooni, Conn'i sündroomi ja neerude eemaldamise korral..

Angiotensiini süntees

Angiotensiini eelkäija on angiotensinogeen - globuliinide klassi valk, mis kuulub serpidele ja mida toodetakse peamiselt maksas..

Angiotensiin 1 tootmine toimub reniini toimel angiotensinogeenil. Reniin on proteolüütiline ensüüm, mis kuulub kõige olulisemate neerutegurite hulka, mis on seotud vererõhu reguleerimisega, samas kui sellel endal ei ole rõhuomadusi. Samuti puudub angiotensiin 1 vasopressoraktiivsus ja see muundub kiiresti angiotensiin 2-ks, mis on kõigi teadaolevate pressoritegurite seas kõige tugevam. Angiotensiin 1 muundamine angiotensiin 2 toimub tänu C-terminaalsete jääkide eemaldamisele angiotensiini konverteeriva ensüümi toimel, mis esineb kõigis keha kudedes, kuid sünteesitakse kõige rohkem kopsudes. Järgnev angiotensiin 2 lagunemine viib angiotensiin 3 ja angiotensiin 4 moodustumiseni.

Lisaks omavad angiotensiin 1-st angiotensiin 2 moodustamise võimet toniin, kimaaasid, katepsiin G ja muud seriini proteaasid, mis on nn alternatiivne rada angiotensiin 2 moodustumiseks.

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteem

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteem on hormonaalne süsteem, mis reguleerib vererõhku ja veremahtu kehas.

Angiotensiin 2 inhibiitorite uurimise käigus on välja töötatud ravimid, mis blokeerivad angiotensiiniretseptoreid, mis võivad blokeerida selle moodustumise või toime ja vähendada seeläbi reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi aktiivsust..

Reniini-angiotensiini-aldosterooni kaskaad algab preproreniini sünteesiga reniini mRNA translatsiooni teel neerude aferentsete arterioolide juxtaglomerulaarsetes rakkudes, kus proreniin moodustub preproreniinist. Märkimisväärne osa viimasest vabaneb vereringesse eksotsütoosi teel, kuid osa proreniinist muundatakse juxtaglomerulaarsete rakkude sekretoorsetes graanulites reniiniks, mis seejärel vabaneb ka vereringesse. Sel põhjusel on vereringes oleva proreniini normaalne maht palju suurem kui aktiivse reniini kontsentratsioon. Reniini tootmise kontroll on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsuse määrav tegur.

Reniin reguleerib angiotensiin 1 sünteesi, millel puudub bioloogiline aktiivsus ja mis on angiotensiin 2, mis on tugev otsene vasokonstriktor, eelkäija. Selle mõju all on veresoonte kitsenemine ja järgnev vererõhu tõus. Sellel on ka protrombootiline toime - see reguleerib trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni. Lisaks võimendab angiotensiin 2 noradrenaliini vabanemist, suurendab adrenokortikotroopse hormooni ja antidiureetilise hormooni tootmist ning on võimeline tekitama janu. Suurendades neerude rõhku ja eferentsete arterioolide kitsendamist, suurendab angiotensiin 2 glomerulaarfiltratsiooni kiirust.

Angiotensiin 2 avaldab keha rakkudele erinevat tüüpi angiotensiini retseptorite (AT retseptorid) kaudu. Angiotensiin 2 omab suurimat afiinsust AT suhtes1-retseptorid, mis paiknevad peamiselt veresoonte silelihastes, südames, mõnes ajupiirkonnas, maksas, neerudes, neerupealise koores. Angiotensiin 2 poolväärtusaeg on 12 minutit. Angiotensiin 3 moodustunud angiotensiin 3 aktiivsusest on 40%. Angiotensiin 3 poolväärtusaeg vereringes on ligikaudu 30 sekundit, kehakudedes - 15-30 minutit. Angiotensiin 4 on heksopeptiid ja omaduste poolest sarnane angiotensiin 3-ga.

Angiotensiin 2 kontsentratsiooni pikaajaline tõus viib rakkude tundlikkuse vähenemiseni insuliini suhtes, millel on suur risk II tüüpi suhkurtõve tekkeks..

Angiotensiin 2 ja rakuväline kaaliumioonide tase on aldosterooni kõige olulisemad reguleerijad, mis on oluline kaaliumi ja naatriumi tasakaalu reguleerija kehas ning mängib olulist rolli vedeliku mahu kontrollimisel. See suurendab distaalsetes keerdunud tuubulites vee ja naatriumi imendumist, kogudes kanaleid, sülje- ja higinäärmeid ning jämesoole, põhjustades kaaliumi- ja vesinikioonide eritumist. Aldosterooni suurenenud kontsentratsioon veres viib naatriumi organismi hilinemiseni ja kaaliumi suurenenud eritumiseni uriiniga, st selle mikroelemendi taseme languseni vereseerumis (hüpokaleemia).

Angiotensiini taseme tõus

Angiotensiin 2 kontsentratsiooni pikaajalise suurenemisega veres ja kudedes suureneb kollageenkiudude moodustumine ja areneb veresoonte silelihasrakkude hüpertroofia. Selle tagajärjel veresoonte seinad paksenevad, nende siseläbimõõt väheneb, mis põhjustab vererõhu tõusu. Lisaks toimub südamelihasrakkude ammendumine ja degeneratsioon, millele järgneb nende surm ja asendumine sidekoega, mis on südamepuudulikkuse arengu põhjus..

Veresoonte lihaskihi pikaajaline spasm ja hüpertroofia põhjustavad elundite ja kudede, peamiselt aju, südame, neerude ja visuaalse analüsaatori verevarustuse halvenemist. Pikaajaline neerude verevarustuse puudumine viib nende düstroofia, nefroskleroosi ja neerupuudulikkuse tekkeni. Aju ebapiisava verevarustuse korral täheldatakse unehäireid, emotsionaalseid häireid, vähenenud intelligentsust, mälu, tinnitust, peavalu, pearinglust jne. Südame isheemiat võivad komplitseerida stenokardia, müokardiinfarkt. Võrkkesta ebapiisav verevarustus viib nägemisteravuse järkjärgulise vähenemiseni.

Reniin reguleerib angiotensiin 1 sünteesi, millel puudub bioloogiline aktiivsus ja mis toimib tugeva otsese vasokonstriktorina toimiva angiotensiin 2 eelkäijana..

Angiotensiin 2 kontsentratsiooni pikaajaline tõus viib rakkude tundlikkuse vähenemiseni insuliini suhtes, millel on suur risk II tüüpi suhkurtõve tekkeks..

Angiotensiin 2 blokaatorid

Angiotensiin 2 blokaatorid (angiotensiin 2 antagonistid) on vererõhku langetavate ravimite rühm.

Angiotensiin 2 inhibiitorite uurimise käigus on välja töötatud ravimid, mis blokeerivad angiotensiiniretseptoreid, mis võivad blokeerida selle moodustumise või toime ja vähendada seeläbi reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsust. Nende ainete hulka kuuluvad riniini sünteesi inhibiitorid, angiotensinogeeni moodustumise inhibiitorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiini retseptori antagonistid jne..

Angiotensiin 2 retseptori blokaatorid (antagonistid) on antihüpertensiivsete ravimite rühm, mis ühendab ravimeid, mis moduleerivad reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi toimimist koostoimes angiotensiini retseptoritega..

Angiotensiin 2 retseptori antagonistide peamine toimemehhanism on seotud AT blokaadiga1-retseptorid, kõrvaldades seeläbi angiotensiin 2 kahjuliku toime veresoonte toonusele ja normaliseerides kõrge vererõhu. Selle rühma ravimite võtmine annab pikaajalise antihüpertensiivse ja organoprotektiivse toime..

Angiotensiin 2 retseptori blokaatorite efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks on käimas kliinilised uuringud..

Farmakoloogiline rühm - angiotensiin II retseptori antagonistid (AT1-alamtüüp)

Alarühma ravimid on välistatud. Luba

Kirjeldus

Angiotensiin II retseptori antagonistid või AT blokaatorid1-retseptorid - üks uutest antihüpertensiivsete ravimite rühmadest. See ühendab ravimeid, mis moduleerivad reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) toimimist koostoimes angiotensiini retseptoritega..

RAAS mängib olulist rolli vererõhu reguleerimisel, arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse (CHF), samuti mitmete teiste haiguste patogeneesis. Angiotensiinid (angio-vaskulaarsest ja tensio-pingest) on peptiidid, mis moodustuvad kehas angiotensinogeenist, mis on glükoproteiin (alfa2-globuliin) vereplasmas, sünteesitud maksas. Reniini (ensüüm, mis moodustub neerude juxtaglomerulaarses aparaadis) toimel hüdrolüüsitakse angiotensiinogeeni polüpeptiid, millel puudub pressoraktiivsus, moodustades angiotensiin I, bioloogiliselt mitteaktiivse dekapeptiidi, mis on kergesti täiendavate transformatsioonide all. Kopsudes moodustuva angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) toimel muundatakse angiotensiin I oktapeptiidiks - angiotensiin II, mis on väga aktiivne endogeenne pressorühend.

Angiotensiin II on RAAS-i peamine efektorpeptiid. Sellel on tugev vasokonstriktorne toime, see suurendab OPSS-i, põhjustab vererõhu kiiret tõusu. Lisaks stimuleerib see aldosterooni sekretsiooni ja suurtes kontsentratsioonides suurendab see antidiureetilise hormooni sekretsiooni (suurenenud naatriumi ja vee reabsorptsioon, hüpervoleemia) ja põhjustab sümpaatilist aktivatsiooni. Kõik need mõjud aitavad kaasa hüpertensiooni tekkele..

Angiotensiin II metaboliseeritakse aminopeptidaas A osalusel kiiresti (poolväärtusaeg - 12 min), moodustades angiotensiin III ja seejärel aminopeptidaas N - angiotensiin IV, millel on bioloogiline aktiivsus. Angiotensiin III stimuleerib aldosterooni tootmist neerupealistes, omab positiivset inotroopset aktiivsust. Angiotensiin IV, arvatavasti seotud hemostaasi reguleerimisega.

On teada, et lisaks süsteemse verevoolu RAAS-ile, mille aktiveerimine viib lühiajaliste mõjudeni (sealhulgas näiteks vasokonstriktsioon, kõrgenenud vererõhk, aldosterooni sekretsioon), on erinevates elundites ja kudedes kohalik (koe) RAAS, sh. südames, neerudes, ajus, veresoontes. Koe RAAS-i suurenenud aktiivsus määrab angiotensiin II pikaajalise toime, mis avaldub sihtorganite struktuurilistes ja funktsionaalsetes muutustes ning viib selliste patoloogiliste protsesside arenguni nagu müokardi hüpertroofia, müofibroos, aju aterosklerootilised veresoonte kahjustused, neerukahjustused jne..

Nüüd on näidatud, et inimestel on lisaks ACE-sõltuvale rajale angiotensiin I muutmiseks angiotensiin II-ks ka alternatiivsed võimalused, mis hõlmavad kimase, katepsiin G, toniini ja muid seriini proteaase. Kymaasid ehk kümotrüpsiinilaadsed proteaasid on glükoproteiinid molekulmassiga umbes 30 000. Küümaasidel on angiotensiin I suhtes kõrge spetsiifilisus. Erinevates elundites ja kudedes domineerivad kas AKE-sõltuvad või alternatiivsed angiotensiin II moodustumise teed. Nii leiti inimese südamelihase koest südameriini proteaas, selle DNA ja mRNA. Veelgi enam, seda ensüümi on kõige rohkem vasaku vatsakese müokardis, kus kimaaasitee moodustab üle 80%. Müokardi interstitsiumis, adventisias ja vaskulaarses keskkonnas valitseb angiotensiin II kemaasist sõltuv moodustumine, ACE-sõltuv aga vereplasmas.

Angiotensiin II võib moodustuda ka otse angiotensinogeenist reaktsioonide abil, mida katalüüsivad koeplasminogeeni aktivaator, toniin, katepsiin G jne..

Arvatakse, et angiotensiin II moodustumise alternatiivsete radade aktiveerimisel on kardiovaskulaarse ümberkujundamise protsessides oluline roll..

Angiotensiin II, nagu teisedki bioloogiliselt aktiivsed angiotensiinid, füsioloogilised mõjud realiseeruvad rakutasandil spetsiifiliste angiotensiini retseptorite kaudu.

Praeguseks on kindlaks tehtud mitmete angiotensiini retseptorite alamtüüpide olemasolu: AT1, AT2, AT3 ja AT4 jne.

Inimestel on tuvastatud ja kõige põhjalikumalt uuritud membraaniga seotud, G-valguga seotud angiotensiin II retseptorite kahte alamtüüpi - AT alamtüübid1 ja AT2.

AT1-retseptorid paiknevad erinevates elundites ja kudedes, peamiselt veresoonte silelihastes, südames, maksas, neerupealise koores, neerudes, kopsudes, mõnes ajupiirkonnas.

Enamikku angiotensiin II füsioloogilistest mõjudest, sealhulgas kahjulikke, vahendab AT1-retseptorid:

- arteriaalne vasokonstriktsioon, sh. neeru glomerulite arterioolide vasokonstriktsioon (eriti efferentsed), suurenenud hüdrauliline rõhk neeru glomerulites,

- suurenenud naatriumi reabsorptsioon proksimaalsetes neerutuubulites,

- aldosterooni sekretsioon neerupealise koore poolt,

- vasopressiini, endoteliin-1 sekretsioon,

- norepinefriini suurenenud vabanemine sümpaatilistest närvilõpmetest, sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine,

- vaskulaarsete silelihasrakkude proliferatsioon, intimaalne hüperplaasia, kardiomüotsüütide hüpertroofia, veresoonte ja südame ümberkujundamise protsesside stimuleerimine.

ARAS-i vahendatud arteriaalse hüpertensiooni korral RAAS-i liigse aktiveerimise taustal1-angiotensiin II retseptori toime mõjutab otseselt või kaudselt vererõhu tõusu. Lisaks kaasneb nende retseptorite stimuleerimisega angiotensiin II kahjustav toime kardiovaskulaarsüsteemile, sealhulgas müokardi hüpertroofia areng, arteriseinte paksenemine jne..

Angiotensiin II AT-vahendatud toimed2-retseptoreid on avastatud alles viimastel aastatel.

Suur hulk AT-d2-retseptoreid leidub loote kudedes (ka ajus). Sünnijärgsel perioodil AT arv2-retseptorid inimese kudedes vähenevad. Eksperimentaalsed uuringud, eriti hiirtel, kelle AT-d kodeeriv geen oli häiritud2-retseptorid, soovitavad neil osaleda kasvu ja küpsemise protsessides, sealhulgas rakkude paljunemisel ja diferentseerumisel, embrüonaalsete kudede arengul, samuti uurimusliku käitumise kujunemisel.

AT2-retseptoreid leidub südames, veresoontes, neerupealistes, neerudes, mõnes ajupiirkonnas, paljunemisorganites, sh. emakas, atresiseeritud munasarjade folliikulid, samuti nahahaavades. Näidati, et AT arv2-retseptorid võivad suureneda koekahjustuste (sh veresoonte), müokardiinfarkti, südamepuudulikkuse korral. Eeldatakse, et need retseptorid võivad olla seotud kudede regeneratsiooni ja rakkude programmeeritud surmaga (apoptoos).

Hiljutised uuringud näitavad, et angiotensiin II kardiovaskulaarsed toimed, mida vahendab AT2-retseptorid, vastupidiselt AT ergutusest põhjustatud mõjudele1-retseptorid ja on suhteliselt nõrgalt ekspresseeritud. AT stimulatsioon2-retseptorid, millega kaasneb vasodilatatsioon, rakkude kasvu pärssimine, sh. rakkude proliferatsiooni pärssimine (vaskulaarseina endoteeli- ja silelihasrakud, fibroblastid jne), kardiomüotsüütide hüpertroofia pärssimine.

II tüüpi angiotensiin II retseptorite (AT2) inimestel ja nende suhe kardiovaskulaarse homöostaasiga ei ole praegu täielikult teada.

Sünteesitud on väga selektiivsed AT antagonistid2-retseptorid (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), mida kasutatakse RAASi eksperimentaalsetes uuringutes.

Teised angiotensiini retseptorid ja nende roll inimestel ja loomadel on halvasti mõistetavad..

AT alamtüübid eraldati roti mesangiumi rakukultuurist1-retseptorid - AT1a ja AT1b, erinevad afiinsuses angiotensiin II peptiidagonistide suhtes (neid alamtüüpe pole inimestel leitud). AT eraldati rottide platsentast1s-retseptorite alamtüüp, mille füsioloogiline roll pole veel selge.

AT3-retseptorid, millel on afiinsus angiotensiin II suhtes, leiduvad neuronite membraanides, nende funktsioon pole teada. AT4-retseptoreid leidub endoteelirakkudes. Nende retseptoritega suheldes stimuleerib angiotensiin IV 1. tüüpi plasminogeeni aktivaatori inhibiitori vabanemist endoteelist. AT4-retseptoreid leidub ka neuronite membraanidel, sh. hüpotalamuses, eeldatavasti ajus, vahendavad nad kognitiivseid funktsioone. Troopilisus AT suhtes4-retseptoritel on lisaks angiotensiin IV-le ka angiotensiin III.

RAASi pikaajalised uuringud ei paljastanud mitte ainult selle süsteemi tähtsust homöostaasi reguleerimisel, kardiovaskulaarse patoloogia arengus, mõju sihtorganite funktsioonidele, mille hulgas kõige olulisemad on süda, veresooned, neerud ja aju, vaid viisid ka ravimite loomiseni. RAASi üksikute linkide sihipärane tegutsemine.

Angiotensiini retseptoreid blokeerivate ravimite loomise teaduslik alus oli angiotensiin II inhibiitorite uurimine. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et angiotensiin II antagonistid, mis on võimelised selle moodustumist või toimet blokeerima ja seeläbi RAAS-i aktiivsust vähendama, on angiotensinogeeni moodustumise inhibiitorid, reniini sünteesi inhibiitorid, ACE moodustumise või aktiivsuse inhibiitorid, antikehad, angiotensiiniretseptorite antagonistid, sealhulgas sünteetilised mittepeptiidsed ühendid spetsiifiliselt blokeerivad antikehad1-retseptorid jne..

Esimene angiotensiin II retseptorite blokaator, mis viidi terapeutilisse praktikasse 1971. aastal, oli saralasiin, peptiidühend, mille struktuur oli sarnane angiotensiin II-ga. Saralasiin blokeeris angiotensiin II survetoime ja alandas perifeersete veresoonte toonust, aldosterooni sisaldust plasmas ja alandas vererõhku. Kuid 70ndate keskpaigaks näitas saralasiini kasutamise kogemus, et sellel on osalise agonisti omadused ja see annab mõnel juhul halvasti ennustatava efekti (liigse hüpotensiooni või hüpertensiooni näol). Samal ajal ilmnes hea hüpotensiivne toime tingimustes, mis olid seotud kõrge reniinisisaldusega, samal ajal kui angiotensiin II madala taseme taustal või vererõhu kiire süstimisega. Agonistlike omaduste olemasolu tõttu, samuti sünteesi keerukuse ja parenteraalse manustamise vajaduse tõttu ei olnud saralasiin praktiliselt kasutatav.

90-ndate alguses sünteesiti esimene mittepeptiidne selektiivne AT-antagonist1-retseptor, efektiivne suukaudsel manustamisel - losartaan, mida on praktiliselt kasutatud antihüpertensiivse ainena.

Praegu kasutatakse maailma meditsiinipraktikas mitmeid sünteetilisi mittepeptiidseid selektiivseid antikehi või tehakse kliinilisi uuringuid.1-blokaatorid - valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, losartaan, telmisartaan, eprosartaan, olmesartaanmedoksomiil, asilsartaanmedoksomiil, zolarsartaan, tasosartaan (zolarsartaani ja tasosartaani pole Venemaal veel registreeritud).

Angiotensiin II retseptori antagoniste on mitu klassifikatsiooni: keemilise struktuuri, farmakokineetiliste omaduste, retseptoritega seondumise mehhanismi järgi jne..

Keemilise struktuuri järgi mittepeptiidsed AT blokaatorid1-retseptorid võib jagada kolme põhirühma:

- tetrasooli bifenüülderivaadid: losartaan, irbesartaan, kandesartaan, valsartaan, tasosartaan;

- bifenüül-mittetrasooli ühendid - telmisartaan;

- mitte-fenüül-mittetetrasooli ühendid - eprosartaan.

Farmakoloogilise aktiivsuse olemasolul AT blokaatorid1-retseptorid jagunevad aktiivseteks ravimvormideks ja eelravimiteks. Nii on valsartaanil, irbesartaanil, telmisartaanil ja eprosartaanil ise farmakoloogiline toime, samas kui kandesartaantsileksetiil muutub aktiivseks alles pärast metaboolseid transformatsioone maksas..

Lisaks AT1-blokaatorid erinevad sõltuvalt aktiivsete metaboliitide olemasolust või puudumisest. Aktiivseid metaboliite leidub losartaanis ja tasosartaanis. Näiteks losartaani aktiivsel metaboliidil EXP-3174 on tugevam ja kauakestvam toime kui losartaanil (farmakoloogilise aktiivsuse osas ületab EXP-3174 losartaani 10–40 korda).

Retseptoritega seondumise mehhanismi järgi AT blokaatorid1-retseptorid (samuti nende aktiivsed metaboliidid) jagunevad konkureerivateks ja mittekonkurentsivõimelisteks angiotensiin II antagonistideks. Seega seonduvad losartaan ja eprosartaan AT-ga pöörduvalt1-retseptorid ja on konkureerivad antagonistid (s.t teatud tingimustel, näiteks angiotensiin II taseme tõustes vastusena BCC vähenemisele, saab neid seondumiskohtadest välja tõrjuda), samas kui valsartaan, irbesartaan, kandesartaan, telmisartaan, samuti losartaani aktiivne metaboliit EXP −3174 toimivad mittekonkureerivate antagonistidena ja seonduvad pöördumatult retseptoritega.

Selle rühma ravimite farmakoloogiline toime on tingitud angiotensiin II kardiovaskulaarsete mõjude, sh. vasopressor.

Arvatakse, et angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivne toime ja muud farmakoloogilised mõjud realiseeruvad mitmel viisil (üks otsene ja mitu kaudset).

Selle rühma ravimite peamine toimemehhanism on seotud AT blokaadiga1-retseptorid. Kõik nad on väga selektiivsed AT antagonistid.1-retseptorid. Näidati, et nende afiinsus AT suhtes1- ületab AT oma2-retseptorite tuhat korda: losartaani ja eprosartaani puhul - üle 1000 korra, telmisartaani - üle 3000, irbesartaani - 8,5 tuhat, losartaani aktiivset metaboliiti EXP-3174 ja kandesartaani - 10 tuhat, olmesartaani - 12, 5 tuhat, valsartaan - 20 tuhat korda.

AT blokaad1-retseptorid takistavad nende retseptorite vahendatud angiotensiin II toime arengut, mis hoiab ära angiotensiin II kahjuliku toime veresoonte toonusele ja sellega kaasneb kõrgenenud vererõhu langus. Nende ravimite pikaajaline kasutamine põhjustab angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemist veresoonte silelihasrakkudele, mesangiaalsetele rakkudele, fibroblastidele, kardiomüotsüütide hüpertroofia vähenemisele jne..

On teada, et AT1-neerude juxtaglomerulaaraparaadi rakkude retseptorid osalevad reniini vabanemise regulatsioonis (vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele). AT blokaad1-retseptorid põhjustavad reniini aktiivsuse kompenseerivat suurenemist, angiotensiin I, angiotensiin II tootmise kasvu..

Angiotensiin II sisalduse suurenemise tingimustes AT blokaadi taustal1-retseptorid, avalduvad selle peptiidi kaitsvad omadused, mis realiseeruvad AT stimulatsiooni kaudu2-retseptorid ja väljendunud vasodilatatsioonis, proliferatiivsete protsesside aeglustamises jne..

Lisaks tekib angiotensiinide I ja II suurenenud taseme taustal angiotensiin- (1-7) moodustumine. Angiotensiin (1–7) moodustub neutraalse endopeptidaasi toimel angiotensiin I-st ​​ja prolüülendopeptidaasi toimel angiotensiin II-st ning on RAAS-i teine ​​efektorpeptiid, millel on vasodilatatsiooni ja natriureetilist toimet. Angiotensiin- (1-7) mõju vahendatakse nn, seni tuvastamata AT kaudux retseptorid.

Hiljutised uuringud endoteeli düsfunktsiooni kohta hüpertensioonis viitavad sellele, et angiotensiini retseptori blokaatorite kardiovaskulaarsed mõjud võivad olla seotud ka endoteeli moduleerimisega ja mõjudega lämmastikoksiidi (NO) produktsioonile. Saadud katseandmed ja üksikute kliiniliste uuringute tulemused on üsna vastuolulised. Võib-olla AT blokaadi taustal1-retseptorid, suurendab endoteelist sõltuvat sünteesi ja lämmastikoksiidi vabanemist, mis soodustab vasodilatatsiooni, trombotsüütide agregatsiooni vähenemist ja rakkude proliferatsiooni vähenemist.

Seega on AT spetsiifiline blokaad1-retseptorid võimaldavad väljendunud antihüpertensiivset ja organoprotektiivset toimet. AT blokaadi taustal1-retseptorite korral pärsitakse angiotensiin II (ja angiotensiin III, millel on afiinsus angiotensiin II retseptorite suhtes) kahjulik mõju kardiovaskulaarsüsteemile ja arvatavasti avaldub selle kaitsev toime (stimuleerides AT2-retseptorid) ja angiotensiin- (1-7) toime areneb AT stimuleerimisegax -retseptorid. Kõik need mõjud aitavad kaasa veresoonte laienemisele ja angiotensiin II proliferatiivse toime nõrgenemisele veresoonte ja südamerakkudes..

AT antagonistid1-retseptorid võivad tungida läbi vere-aju barjääri ja pärssida sümpaatilise närvisüsteemi vahendajaprotsesside aktiivsust. Presünaptiliste AT blokeerimine1-kesknärvisüsteemi sümpaatiliste neuronite retseptorid, pärsivad nad noradrenaliini vabanemist ja vähendavad veresoonte silelihaste adrenergiliste retseptorite stimulatsiooni, mis viib vasodilatatsioonini. Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et see vasodilatatsiooni täiendav toimemehhanism on eprosartaanile iseloomulikum. Andmed losartaani, irbesartaani, valsartaani jms mõju kohta sümpaatilisele närvisüsteemile (mis ilmnes terapeutiliste annuste ületamisel) on väga vastuolulised.

Kõik AT retseptori blokaatorid1 toimige järk-järgult, antihüpertensiivne toime areneb sujuvalt, mitme tunni jooksul pärast ühe annuse võtmist ja kestab kuni 24 tundi. Regulaarsel kasutamisel saavutatakse väljendunud terapeutiline toime tavaliselt 2... 4 nädala (kuni 6 nädala) pärast ravi.

Selle rühma ravimite farmakokineetika tunnused muudavad patsientide jaoks nende kasutamise mugavaks. Neid ravimeid võib võtta koos toiduga või ilma. Hea hüpotensiivse toime saavutamiseks päeva jooksul piisab ühest annusest. Need on võrdselt tõhusad erinevast soost ja vanuses, sealhulgas üle 65-aastastel patsientidel.

Kliinilised uuringud näitavad, et kõigil angiotensiini retseptori blokaatoritel on kõrge antihüpertensiivne ja väljendunud organoprotektiivne toime ning nad on hästi talutavad. See võimaldab neid kasutada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega kardiovaskulaarsete patoloogiatega patsientide raviks..

Angiotensiin II retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise peamine näidustus on erineva raskusastmega arteriaalse hüpertensiooni ravi. Võimalik monoteraapia (kerge arteriaalse hüpertensiooni korral) või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (mõõduka ja raske vormi korral).

Praegu eelistatakse WHO / IOG (International Society for Hypertension) soovituste kohaselt kombineeritud ravi. Angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks on kõige ratsionaalsem nende kombinatsioon tiasiiddiureetikumidega. Diureetikumi lisamine väikestes annustes (nt 12,5 mg hüdroklorotiasiidi) võib parandada ravi efektiivsust, mida tõendavad randomiseeritud mitmekeskuseliste uuringute tulemused. On loodud preparaate, mis sisaldavad seda kombinatsiooni - Gizaar (losartaan + hüdroklorotiasiid), Co-diovan (valsartaan + hüdroklorotiasiid), Coaprovel (irbesartaan + hüdroklorotiasiid), Atakand Plus (kandesartaan + hüdroklorotiasiid) (telikardis + hüdroklorotiasiid), Micardis Plus.

Mitmed mitmekeskuselised uuringud (ELITE, ELITE II, Val-HeFT jne) on näidanud mõnede AT antagonistide kasutamise efektiivsust1-retseptorid CHF-is. Nende uuringute tulemused on ebaselged, kuid üldiselt näitavad need suurt efektiivsust ja paremat (võrreldes AKE inhibiitoritega) tolerantsust.

Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et AT retseptori blokaatorid1-alamtüüp mitte ainult ei takista kardiovaskulaarse ümberkujundamise protsesse, vaid põhjustab ka vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) vastupidist arengut. Eelkõige näidati, et pikaajalise losartaanravi korral oli kalduvus süstooli ja diastooli vasaku vatsakese suuruse vähenemisele, müokardi kontraktiilsuse suurenemisele. LVH regressiooni täheldati pikaajalise valsartaani ja eprosartaani kasutamisel arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Mõned AT-alatüübi retseptori blokaatorid1 leidis võime neerufunktsiooni parandada, sh. diabeetilise nefropaatiaga, samuti CHF-i tsentraalse hemodünaamika näitajad. Siiani on kliinilisi vaatlusi nende toimeainete mõju kohta sihtorganitele vähe, kuid selle valdkonna uuringud jätkuvad aktiivselt..

Angiotensiini AT blokaatorite kasutamise vastunäidustused1-retseptorid on individuaalne ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Loomkatsetes saadud andmed näitavad, et ained, millel on otsene mõju RAAS-ile, võivad kahjustada loodet, loote surma ja vastsündinut. Eriti ohtlik on mõju lootele raseduse II ja III trimestril, sest hüpotensiooni, kolju hüpoplaasia, anuuria, neerupuudulikkuse ja loote surma võimalik areng. Otsesed viited selliste defektide tekkele AT-blokaatorite võtmisel1-retseptoreid pole, kuid selle rühma vahendeid ei tohiks raseduse ajal kasutada ja kui rasedus avastatakse raviperioodil, tuleb need katkestada.

AT-blokaatorite võime kohta puudub teave1-retseptorid tungivad naiste rinnapiima. Kuid loomkatsetes leiti, et nad tungivad imetavate rottide piima (rottide piimas leitakse olulisi kontsentratsioone mitte ainult aineid ise, vaid ka nende aktiivseid metaboliite). Sellega seoses AT blokaatorid1-retseptoreid imetavatel naistel ei kasutata ja kui emale on vajalik ravi, lõpetatakse imetamine.

Peaksite hoiduma nende ravimite kasutamisest pediaatrilises praktikas, kuna nende kasutamise ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud..

Raviks AT antagonistidega1 angiotensiini retseptorid, on mitmeid piiranguid. Vähendatud BCC ja / või hüponatreemiaga patsientidel tuleb olla ettevaatlik (ravi ajal diureetikumidega, soola tarbimise piiramine dieediga, kõhulahtisus, oksendamine), samuti hemodialüüsi saavatel patsientidel, kuna võimalik sümptomaatiline hüpotensioon. Riski ja kasulikkuse suhte hindamine on vajalik kahepoolse neeruarteri stenoosi või neeruarteri stenoosi tõttu renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel. RAAS-i liiga suur inhibeerimine suurendab neil juhtudel raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse riski. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega aordi- või mitraalstenoosi, obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia korral. Neerufunktsiooni kahjustuse taustal on vajalik seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisalduse jälgimine. Ei soovitata primaarse hüperaldosteronismiga patsientidele, sest sel juhul on RAAS-i pärssivad ravimid ebaefektiivsed. Raske maksahaigusega (näiteks tsirroosiga) patsientide kasutamise kohta andmed on ebapiisavad.

Angiotensiin II retseptori antagonistide seni teatatud kõrvaltoimed on tavaliselt kerged, mööduvad ja nõuavad ravi katkestamist harva. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus on võrreldav platseeboga, mida tõendavad platseebokontrollitud uuringute tulemused. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed on peavalu, pearinglus, üldine nõrkus jne. Angiotensiini retseptori antagonistid ei mõjuta otseselt bradükiniini, aine P, teiste peptiidide ainevahetust ega põhjusta seetõttu kuiva köha, mis tekib sageli AKE inhibiitoritega ravimisel..

Selle rühma ravimite võtmisel puudub esimese annuse hüpotensiooni mõju, mis tekib AKE inhibiitorite võtmisel, ja äkilise tühistamisega ei kaasne tagasilöögihüpertensiooni arengut.

Mitmekeskuseliste platseebokontrollitud uuringute tulemused näitavad AT antagonistide kõrget efektiivsust ja head taluvust1-angiotensiin II retseptorid. Kuigi nende kasutamist piirab andmete puudumine nende kasutamise pikaajaliste mõjude kohta. WHO / MTF ekspertide sõnul on nende kasutamine arteriaalse hüpertensiooni raviks soovitatav AKE inhibiitorite talumatuse korral, eriti juhul, kui on esinenud AKE inhibiitorite põhjustatud köha.

Käimas on arvukad kliinilised uuringud, sh. ja mitmekeskuseline, mis on pühendatud angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise efektiivsuse ja ohutuse uurimisele, nende mõjule patsientide suremusele, kestusele ja elukvaliteedile ning võrreldes arteriaalse hüpertensiooni, kroonilise südamepuudulikkuse, ateroskleroosi jt antihüpertensiivsete ravimite ja teiste ravimitega..

Angiotensiin II retseptori antagonistid. Moodustumisteed ja retseptorid. Peamised mõjud. Näidustused, vastunäidustused ja kõrvaltoimed. Ravimite loetelu.

1998. aastal möödus 100 aastat Rootsi füsioloog R. Tigerstedti reniini avastamisest. Pea 50 aastat hiljem, 1934. aastal, tõestasid Goldblatt ja kaasautorid reniinist sõltuva hüpertensiooni mudelit kasutades esmalt selle hormooni võtmerolli vererõhu reguleerimisel. Angiotensiin II süntees Brown-Menendezi (1939) ja Page (1940) poolt oli veel üks samm reniin-angiotensiin süsteemi füsioloogilise rolli hindamise suunas. Esimeste reniini-angiotensiini süsteemi inhibiitorite väljatöötamine 70. aastatel (teprotid, saralasiin ja seejärel kaptopriil, enalapriil jne) võimaldasid esmakordselt mõjutada selle süsteemi funktsioone. Järgmine areng oli ühendite loomine, mis blokeerivad selektiivselt angiotensiin II retseptoreid. Nende selektiivne blokaad on põhimõtteliselt uus lähenemisviis reniini-angiotensiini süsteemi aktiveerimise negatiivsete mõjude kõrvaldamiseks. Nende ravimite loomine avas uusi vaatenurki hüpertensiooni, südamepuudulikkuse, diabeetilise nefropaatia ravis..

Angiotensiin II moodustumise teed

Vastavalt klassikalistele kontseptsioonidele moodustub reniin-angiotensiini süsteemi peamine efektorhormoon angiotensiin II süsteemses ringluses biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi tagajärjel. 1954. aastal tegid L. Skeggs ja Clevelandi spetsialistide rühm kindlaks, et angiotensiin on vereringes kahes vormis: dekapeptiidi ja oktapeptiidi kujul, mida hiljem nimetatakse angiotensiin I ja angiotensiin II.

Angiotensiin I moodustub selle lõhustumise tagajärjel maksarakkude toodetud angiotensinogeenist. Reaktsioon viiakse läbi reniini toimel. Seejärel puutub see passiivne dekaptiid AKE-sse ja muundatakse keemilise muundamise käigus aktiivseks oktapeptiidiks angiotensiin II, mis on võimas vasokonstriktoritegur..

Lisaks angiotensiin II-le teostavad reniin-angiotensiin-süsteemi füsioloogilisi mõjusid veel mitmed bioloogiliselt aktiivsed ained. Neist kõige olulisem on angiotensiin (1–7), mis moodustub peamiselt angiotensiin I-st ​​ja (vähemal määral) ka angiotensiin II-st. Heptapeptiidil (1–7) on vasodilatatiivne ja antiproliferatiivne toime. Erinevalt angiotensiin II-st ei mõjuta see aldosterooni sekretsiooni..

Proteinaaside mõjul moodustub angiotensiin II-st veel mitu aktiivset metaboliiti - angiotensiin III ehk angiotensiin (2-8) ja angiotensiin IV või angiotensiin (3-8). Vererõhu tõusule kaasa aitavaid protsesse seostatakse angiotensiin III - angiotensiini retseptorite stimuleerimisega ja aldosterooni moodustumisega.

Viimase kahe aastakümne uuringud on näidanud, et angiotensiin II ei moodustu mitte ainult süsteemses vereringes, vaid ka erinevates kudedes, kus leitakse kõik reniini-angiotensiini süsteemi komponendid (angiotensinogeen, reniin, AKE, angiotensiini retseptorid), samuti reniini ja angiotensiin II geenide ekspressioon... Koesüsteemi tähtsus tuleneb selle juhtivast rollist kardiovaskulaarsüsteemi haiguste tekke patogeneetilistes mehhanismides elundi tasandil..

Vastavalt reniini-angiotensiini süsteemi kahekomponendilise olemuse kontseptsioonile on süsteemse seose lühiajalises füsioloogilises mõjus juhitav roll. Reniini-angiotensiini süsteemi koeühendus annab pikaajalise toime elundite funktsioonidele ja struktuurile. Vasokonstriktsioon ja aldosterooni vabanemine vastusena angiotensiini stimulatsioonile on sekundite jooksul kohesed reaktsioonid vastavalt nende füsioloogilisele rollile vereringe toetamisel pärast verekaotust, dehüdratsiooni või ortostaatilisi muutusi. Muud mõjud - müokardi hüpertroofia, südamepuudulikkus - tekivad pika aja jooksul. Kardiovaskulaarsüsteemi krooniliste haiguste patogeneesi jaoks on koetasandil tehtavad aeglased reaktsioonid olulisemad kui kiired, mida teostab reniini-angiotensiini süsteemi süsteemne seos..

Lisaks angiotensiin I ACE-sõltuvale muundamisele angiotensiin II-le on loodud ka selle moodustumise alternatiivsed teed. Leiti, et angiotensiin II akumuleerumine jätkub, vaatamata AKE peaaegu täielikule blokeerimisele selle inhibiitori enalapriili abil. Seejärel leiti, et reniini-angiotensiini süsteemi koeühenduse tasemel toimub angiotensiin II moodustumine ilma AKE osaluseta. Angiotensiin I muundamine angiotensiin II-ks toimub teiste ensüümide - toniini, kimaaaside ja katepsiini - osalusel. Need spetsiifilised proteinaasid on võimelised mitte ainult muundama angiotensiin I angiotensiin II-ks, vaid ka lõhustama angiotensiin II otse angiotensinogeenist ilma reniini kaasamata. Elundites ja kudedes on juhtiva koha hõivanud ACE-st sõltumatud angiotensiin II moodustumise teed. Niisiis moodustub inimese müokardis umbes 80% sellest ilma AKE osaluseta.

Neerudes on angiotensiin II sisaldus kaks korda suurem kui selle substraadi angiotensiin I sisaldus, mis näitab angiotensiin II alternatiivse moodustumise levimust otse elundi kudedes..

Angiotensiin II retseptorid

Angiotensiin II peamised mõjud avalduvad koostoimes spetsiifiliste rakuretseptoritega. Praegu on tuvastatud mitu angiotensiiniretseptorite tüüpi ja alamtüüpi: AT1, AT2, AT3 ja AT4. Inimestel leitakse ainult AT1, - ja AT2 retseptoreid. Esimest tüüpi retseptorid jagunevad kaheks alamtüübiks - AT1A ja AT1B. Kui varem arvati, et AT1A ja AT2B alamtüübid on saadaval ainult loomadel, siis nüüd tuvastatakse need inimestel. Nende isovormide funktsioonid pole täielikult selged. AT1A retseptorid domineerivad veresoonte silelihasrakkudes, südames, kopsudes, munasarjades ja hüpotalamuses. AT1A retseptorite ülekaal veresoonte silelihastes näitab nende rolli vasokonstriktsiooni protsessides. Tulenevalt asjaolust, et AT1B retseptorid domineerivad neerupealistes, emakas, hüpofüüsi eesmises näärmes, võib arvata, et nad osalevad hormonaalse regulatsiooni protsessides. Eeldatakse AT1C, näriliste retseptorite alatüübi olemasolu, kuid nende täpset lokaliseerimist pole kindlaks tehtud.

On teada, et kõik angiotensiin II kardiovaskulaarsed ja ekstrakardiaalsed toimed on vahendatud peamiselt AT1 retseptorite kaudu..

Neid leidub südame, maksa, aju, neerude, neerupealiste, emaka, endoteeli- ja silelihasrakkudes, fibroblastides, makrofaagides, perifeersetes sümpaatilistes närvides, südame juhtimissüsteemis..

AT2 retseptorite kohta on teada palju vähem kui AT1 retseptorite kohta. Esmakordselt klooniti AT2 retseptor 1993. aastal ja tuvastati selle lokaliseerimine X-kromosoomis. Täiskasvanu kehas esinevad AT2 retseptorid suurtes kontsentratsioonides neerupealise medullas, emakas ja munasarjades; neid leidub ka vaskulaarses endoteelis, südames ja erinevates aju piirkondades. Embrüo kudedes on AT2 retseptorid esindatud palju laiemalt kui täiskasvanutel ja on neis ülekaalus. Varsti pärast sündi AT2 retseptor "lülitatakse välja" ja aktiveeritakse teatud patoloogiliste seisundite korral, nagu müokardi isheemia, südamepuudulikkus ja veresoonte kahjustused. Asjaolu, et AT2 retseptorid on kõige rohkem loote kudedes esindatud ja nende kontsentratsioon järsult väheneb esimestel nädalatel pärast sündi, näitab nende rolli rakkude kasvu, diferentseerumise ja arenguga seotud protsessides..

Arvatakse, et AT2 retseptorid vahendavad apoptoosi - programmeeritud rakusurma, mis on selle diferentseerumise ja arengu protsesside loomulik tagajärg. Tänu sellele on AT2 retseptorite stimulatsioonil antiproliferatiivne toime..

AT2 retseptoreid peetakse füsioloogiliseks tasakaaluks AT1 retseptoritele. Ilmselt kontrollivad nad AT1-retseptorite või muude kasvufaktorite kaudu vahendatavat kasvu ja tasakaalustavad ka AT1-retseptori stimulatsiooni vasokonstriktorit..

Arvatakse, et peamine vasodilatatsiooni mehhanism AT2 retseptorite stimuleerimisel on lämmastikoksiidi (NO) moodustumine vaskulaarse endoteeli poolt..

Angiotensiin II toime

Süda

Angiotensiin II mõju südamele toimub nii otseselt kui ka kaudselt - läbi sümpaatilise aktiivsuse ja aldosterooni kontsentratsiooni suurenemise veres, vasokonstriktsiooni tõttu suurenenud järelkoormuse. Angiotensiin II otsene mõju südamele seisneb nii inotroopses kui ka kardiomüotsüütide ja fibroblastide kasvu suurenemises, mis aitab kaasa müokardi hüpertroofiale.

Angiotensiin II on seotud südamepuudulikkuse progresseerumisega, põhjustades venokonstriktsiooni ja arterioolide ahenemise tagajärjel selliseid kõrvaltoimeid nagu müokardi eel- ja järelkoormuse suurenemine, millele järgneb vere venoosse tagasituleku suurenemine südamesse ja süsteemse vaskulaarse resistentsuse suurenemine; aldosteroonist sõltuv vedelikupeetus kehas, mis viib ringleva vere mahu suurenemiseni; sümpaatilise-neerupealise süsteemi aktiveerimine ning müokardi proliferatsiooni ja fibroelastoosi stimuleerimine.

Laevad

Koostoimes AT, vaskulaarsete retseptoritega, on angiotensiin II vasokonstriktoriefekt, mis põhjustab vererõhu tõusu.

Silelihasrakkude hüpertroofia ja hüperplaasia, kollageeni hüperproduktsioon vaskulaarseina poolt, endoteliini sünteesi stimuleerimine ja NO-vahendatud veresoonte lõõgastumise inaktiveerimine aitavad samuti OPSS-i suurenemist..

Angiotensiin II vasokonstriktiivne toime vaskulaarse voodi erinevates osades ei ole sama. Kõige tugevam vasokonstriktsioon selle mõju tõttu AT-retseptoritele on täheldatud kõhukelme, neerude ja naha anumates. Vähem märkimisväärne vasokonstriktoriefekt avaldub aju, kopsude, südame ja skeletilihaste anumates.

Neer

Angiotensiin II toime neerudele mängib vererõhu reguleerimisel olulist rolli. AT1 retseptorite aktivatsioon neerudes soodustab naatriumi ja seega vedeliku retentsiooni kehas. See protsess viiakse läbi aldosterooni sünteesi ja angiotensiin II otsese toime suurendamisega nefrooni laskuva toru proksimaalsele osale.

Neerude anumad, eriti efferentsed arterioolid, on angiotensiin II suhtes ülitundlikud. Suurendades aferentsete neeruveresoonte resistentsust, põhjustab angiotensiin II neeruplasma voolu vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist ning efferentsete arterioolide ahenemine aitab kaasa glomerulaarrõhu tõusule ja proteinuuria ilmnemisele..

Angiotensiin II lokaalsel moodustumisel on otsustav mõju neerufunktsiooni reguleerimisele. See toimib otse neerutuubulites, suurendades Na + reabsorptsiooni, aitab kaasa mesangiaalsete rakkude kokkutõmbumisele, mis vähendab glomerulite kogu pinda.

Närvisüsteem

Angiotensiin II mõju tõttu kesknärvisüsteemile avalduvad mõjud avalduvad kesk- ja perifeersete reaktsioonide kaudu. Angiotensiini mõju tsentraalsetele struktuuridele põhjustab vererõhu tõusu, stimuleerib vasopressiini ja adrenokortikotroopse hormooni vabanemist. Angiotensiini retseptorite aktiveerimine perifeerses närvisüsteemis põhjustab suurenenud sümpaatilist neurotransmissiooni ja norepinefriini tagasihaarde pärssimist närvilõpmetes.

Angiotensiin II muud elulised mõjud on aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimuleerimine neerupealiste glomerulaarses tsoonis, osalemine põletiku, aterogeneesi ja regeneratsiooni protsessides. Kõik need reaktsioonid mängivad olulist rolli kardiovaskulaarsüsteemi haiguste patogeneesis..

Angiotensiin II retseptori blokeerivad ravimid

Reniini-angiotensiini süsteemi blokeerimist retseptori tasemel on tehtud juba pikka aega. 1972. aastal sünteesiti peptiidangiotensiin II antagonist saralasiin, kuid see ei leidnud terapeutilist kasutamist lühikese poolväärtusaja, osalise agonistliku aktiivsuse ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu. Angiotensiiniretseptorite esimese mittepeptiidse blokaatori loomise aluseks olid Jaapani teadlaste uuringud, kes 1982. aastal said andmeid imidasooli derivaatide võime kohta blokeerida AT1 retseptoreid. 1988. aastal sünteesis R. Timmermansi juhitud teadlaste rühm mittepeptiidse angiotensiin II antagonisti losartaani, millest sai uue antihüpertensiivsete ravimite rühma prototüüp. Kasutatakse kliinikus alates 1994. aastast.

Seejärel sünteesiti mitmeid AT1 retseptori blokaatoreid, kuid praegu on kliinilist kasutamist leidnud vaid vähesed ravimid. Need erinevad biosaadavuse, imendumistaseme, kudedes jaotumise, eliminatsiooni kiiruse, aktiivsete metaboliitide olemasolu või puudumise poolest..

AT1 retseptori blokaatorite peamised mõjud

Angiotensiin II antagonistide toime tuleneb nende võimest seonduda viimaste spetsiifiliste retseptoritega. Need ravimid, millel on kõrge spetsiifilisus ja mis takistavad angiotensiin II toimet koetasandil, pakuvad reniin-angiotensiini süsteemi täielikumat blokaadi võrreldes AKE inhibiitoritega. AT1 retseptori blokaatorite eeliseks AKE inhibiitoritega on ka kiniinide taseme tõusu puudumine nende kasutamise ajal. See väldib soovimatuid kõrvaltoimeid, mis on põhjustatud bradükiniini kuhjumisest, nagu köha ja angioödeem..

AT1 retseptorite blokeerimine angiotensiin II antagonistide poolt viib selle peamiste füsioloogiliste mõjude supressioonini:

  • vasokonstriktsioon
  • aldosterooni süntees
  • katehhoolamiinide vabanemine neerupealistest ja presünaptilistest membraanidest
  • vasopressiini vabanemine
  • hüpertroofia ja vohamise protsessi aeglustamine vaskulaarses seinas ja müokardis

Hemodünaamilised mõjud

AT1 retseptori blokaatorite peamine hemodünaamiline toime on vasodilatatsioon ja seetõttu vererõhu langus..

Ravimite antihüpertensiivne efektiivsus sõltub reniini-angiotensiini süsteemi algsest aktiivsusest: kõrge reniini aktiivsusega patsientidel toimivad nad tugevamalt.

Mehhanismid, mille kaudu angiotensiin II antagonistid vähendavad vaskulaarset resistentsust, on järgmised:

  • angiotensiin II põhjustatud veresoonte seina vasokonstriktsiooni ja hüpertroofia pärssimine
  • Na + reabsorptsiooni vähenemine angiotensiin II otsese toime tõttu neerutuubulitele ja aldosterooni vabanemise vähenemise tõttu
  • angiotensiin II põhjustatud sümpaatilise stimulatsiooni kõrvaldamine
  • baroretseptorite reflekside reguleerimine reniini-angiotensiini süsteemi struktuuride pärssimisega ajukoes
  • angiotensiini sisalduse suurenemine, mis stimuleerib vasodilataatorprostaglandiinide sünteesi
  • vähenenud vasopressiini vabanemine
  • moduleeriv toime veresoonte endoteelile
  • suurenenud lämmastikoksiidi moodustumine endoteeli poolt AT2 retseptorite ja bradükiniini retseptorite aktiveerimise tõttu tsirkuleeriva angiotensiin II suurenenud taseme tõttu

Kõigil AT1 retseptori blokaatoritel on pikaajaline antihüpertensiivne toime, mis kestab 24 tundi. See avaldub pärast 2-4-nädalast ravi ja saavutab maksimaalse taseme 6-8-nädalase ravi jooksul. Enamikul ravimitest on vererõhu langus annusest sõltuv. Need ei häiri tema tavapärast igapäevast rütmi. Kättesaadavad kliinilised vaatlused näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajaline manustamine (vähemalt 2 aastat) ei arenda nende toimele resistentsust. Ravi tühistamine ei too kaasa vererõhu "tagasilöögi" tõusu. AT1 retseptori blokaatorid ei alanda vererõhku, kui see jääb normi piiridesse.

Võrreldes teiste klasside antihüpertensiivsete ravimitega täheldati, et sarnase antihüpertensiivse toimega AT1 retseptori blokaatorid põhjustavad vähem kõrvaltoimeid ja patsiendid taluvad neid paremini..

Südamelihase toime

Vererõhu langusega AT1 retseptori blokaatorite kasutamisel ei kaasne südame löögisageduse suurenemist. Selle põhjuseks võib olla nii perifeerse sümpaatilise aktiivsuse vähenemine kui ka ravimite keskne toime, mis on tingitud reniini-angiotensiini süsteemi koeühenduse aktiivsuse pärssimisest aju struktuuride tasemel.

Eriti oluline on selle süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse müokardis ja veresoonte seinas, mis aitab kaasa müokardi ja vaskulaarseina hüpertroofia taandarengule. AT1 retseptori blokaatorid mitte ainult ei inhibeeri kasvufaktoreid, mille toime on vahendatud AT1 retseptorite aktiveerimise kaudu, vaid toimivad ka AT2 retseptoritele. AT1 retseptorite supressioon suurendab angiotensiin II sisalduse suurenemise tõttu vereplasmas AT2 retseptorite stimulatsiooni. AT2 retseptorite stimuleerimine aeglustab vaskulaarsete silelihaste ja endoteelirakkude kasvu ja hüperplaasiat ning pärsib ka fibroblastide kollageenisünteesi..

AT1 retseptori blokaatorite mõju hüpertroofia ja müokardi ümberkujundamise protsessidele on terapeutilise tähtsusega isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia, aga ka südame isheemiatõvega patsientide kardioskleroosi ravis. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et selle klassi ravimid suurendavad koronaarreservi. Selle põhjuseks on asjaolu, et pärgarteri verevoolu kõikumised sõltuvad pärgarterite toonusest, diastoolsest perfusioonirõhust, lõpp-diastoolsest rõhust LV-s - faktoritest, mida moduleerivad angiotensiin II antagonistid. AT1 retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalemise aterogeneesiprotsessides, vähendades südame veresoonte aterosklerootilisi kahjustusi.

Mõju neerudele

Neer on hüpertensiooni sihtorgan, mille funktsiooni mõjutavad oluliselt AT1 retseptori blokaatorid. Neerude AT1-retseptorite blokeerimine aitab kaasa efferentsete arterioolide tooni vähenemisele ja neeruplasma voolu suurenemisele. Sellisel juhul glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutu ega suurene.

AT1 retseptori blokaatorid, soodustades efferentsete neeruarteriolide laienemist ja intraglomerulaarse rõhu langust, samuti pärsivad angiotensiin II toime neerudele (suurenenud naatriumi reabsorptsioon, mesangiaalrakkude düsfunktsioon, glomerulaarskleroosiprotsesside aktiveerimine), takistavad neerupuudulikkuse progresseerumist. Eferentsete arterioolide tooni selektiivse languse ja sellest tulenevalt intraglomerulaarse rõhu languse tõttu vähendavad ravimid proteinuuria hüpertensiivse ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel..

Siiski tuleb meeles pidada, et ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel võivad AT1 retseptori blokaatorid põhjustada plasma kreatiniinisisalduse tõusu ja ägedat neerupuudulikkust..

AT-retseptorite blokaadil on mõõdukas natriureetiline toime, pärssides otseselt naatriumi reabsorptsiooni proksimaalsetes tuubulites, samuti pärssides aldosterooni sünteesi ja vabanemist. Aldosterooni vahendatud naatriumi reabsorptsiooni vähenemine distaalses tuubulis aitab kaasa mõnele diureetilisele toimele.

Losartaanil, ainsal AT1 retseptori blokaatoril, on annusest sõltuv urikosuuriline toime. See toime ei sõltu reniini-angiotensiini süsteemi aktiivsusest ja lauasoola kasutamisest. Selle mehhanism pole veel täielikult selge..

Närvisüsteem

AT-retseptorite blokaatorid aeglustavad neurotransmissiooni, pärssides perifeerset sümpaatilist aktiivsust, blokeerides presünaptilised adrenergilised retseptorid. Ravimite eksperimentaalse intratserebraalse manustamise korral pärsitakse tsentraalsed sümpaatilised reaktsioonid paraventrikulaarsete tuumade tasemel. Kesknärvisüsteemile avalduva toime tagajärjel vasopressiini vabanemine väheneb, janu väheneb.

Näidustused AT1 retseptori blokaatorite kasutamiseks ja kõrvaltoimed

Praegu on ainus näidustus AT1 retseptori blokaatorite kasutamiseks hüpertensioon. Nende kasutamise otstarbekust LVH, kroonilise südamepuudulikkuse, diabeetilise nefropaatiaga patsientidel selgitatakse kliiniliste uuringute käigus..

Uue vererõhku alandavate ravimite klassi eripära on platseeboga võrreldav hea talutavus. Nende kasutamisel täheldatakse kõrvaltoimeid palju harvemini kui AKE inhibiitorite kasutamisel. Erinevalt viimasest ei kaasne angiotensiin II antagonistide kasutamisega bradükiniini akumuleerumist ja sellest põhjustatud köha. Angioneurootiline ödeem on ka palju harvem..

Sarnaselt AKE inhibiitoritega võivad need ravimid põhjustada vererõhu üsna kiiret langust reniinist sõltuvate hüpertensiooni vormide korral. Neerude neeruarterite kahepoolse kitsenemisega patsientidel võib neerufunktsioon halveneda. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on aldosterooni vabanemise pärssimise tõttu hüperkaleemia tekkimise oht.

AT1 retseptori blokaatorite kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud loote arenguhäirete ja loote surma võimalikkuse tõttu.

Vaatamata ülalmainitud kõrvaltoimetele on AT1-retseptorite blokaatorid kõige paremini talutavad antihüpertensiivsete ravimite rühma patsiendid, kellel on kõige vähem kõrvaltoimeid..

AT1 retseptori antagonistid on hästi ühendatud peaaegu kõigi antihüpertensiivsete ravimite rühmadega. Nende kombinatsioon diureetikumidega on eriti efektiivne.

Losartaan

See on esimene AT1 retseptorite mittepeptiidne blokaator, millest sai selle klassi antihüpertensiivsete ravimite prototüüp. See on bensüülimidasooli derivaat, millel puudub agonistlik toime AT1 retseptorite suhtes, mis blokeerib 30 000 korda aktiivsemalt kui AT2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5–2,5 tundi. Esimesel maksa läbimisel metaboliseerub losartaan aktiivse metaboliidi EPX3174 moodustumisega, mis on losartaanist 15–30 korda aktiivsem ja pikema poolväärtusajaga - 6–9 tundi. losartaani bioloogiline toime on tingitud sellest metaboliidist. Sarnaselt losartaaniga iseloomustab seda kõrge selektiivsus AT1 retseptorite suhtes ja agonisti aktiivsuse puudumine..

Losartaani suukaudne biosaadavus on ainult 33%. Selle eritumine toimub sapi (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni kahjustus mõjutab ravimi farmakokineetikat ebaoluliselt, samal ajal kui maksa düsfunktsiooniga väheneb mõlema toimeaine kliirens ja suureneb nende kontsentratsioon veres.

Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurendamine rohkem kui 50 mg päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, teised aga täheldasid vererõhu märkimisväärsemat langust, kui annust suurendati 100 mg-ni päevas. Annuse edasine suurendamine ei too kaasa ravimi efektiivsuse suurenemist.

Losartaani kasutamisega kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kaasnesid suured lootused. See põhines ELITE uuringu (1997) andmetel, kus losartaanravi (50 mg / päevas) 48 nädala jooksul vähendas kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel surmaohtu 46% võrra, võrreldes kaptopriiliga, mida manustati 50 mg 3 korda päevas. Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikese kontingendiga (722) patsiendiga, viidi läbi suurem uuring ELITE II (1992), sealhulgas 3152 patsienti. Eesmärk oli uurida losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused ei kinnitanud siiski optimistlikku prognoosi - kaptopriili ja losartaaniga ravitud patsientide suremus oli peaaegu sama..

Irbesartaan

Irbesartaan on ülispetsiifiline AT1 retseptori blokaator. Keemilise struktuuri poolest kuulub see imidasooli derivaatide hulka. Omab suurt afiinsust AT1-retseptorite suhtes, selektiivsuses 10 korda suurem kui losartaan.

Kui võrrelda irbesartaani antihüpertensiivset toimet annuses 150-300 mg / päevas ja losartaani annuses 50-100 mg / päevas, märgiti, et 24 tundi pärast manustamist vähendas irbesartaan DBP-d märkimisväärselt kui losartaan. Pärast 4-nädalast ravi suurendage annust, et saavutada DBP eesmärk (Telmisartan

Telmisartaanil on AT1 retseptoritele inhibeeriv toime, mis on 6 korda suurem kui losartaanil. See on lipofiilne ravim, mille tõttu see tungib hästi kudedesse.

Telmisartaani antihüpertensiivse efektiivsuse võrdlus teiste tänapäevaste ravimitega näitab, et see ei jää alla ühele neist..

Telmisartaani toime sõltub annusest. Päevase annuse suurendamisega 20 mg-lt 80 mg-le kaasneb SBP-le avaldatava toime kahekordne suurenemine, samuti DBP olulisem vähenemine. Annuse suurendamine üle 80 mg päevas ei anna täiendavat vererõhu langust.

Valsartaan

SBP ja DBP püsiv langus ilmneb pärast 2-4 nädalat regulaarset kasutamist, nagu teisedki AT1 retseptori blokaatorid. Mõju suurenemist täheldatakse 8 nädala pärast. Igapäevane vererõhu jälgimine näitab, et valsartaan ei riku normaalset ööpäevarütmi ning T / P indeks on erinevate allikate andmetel 60–68%. Efektiivsus ei sõltu soost, vanusest ega rassist. Valsartaan ei ole antihüpertensiivse toime poolest madalam kui amlodipiin, hüdroklorotiasiid ja lisinopriil, ületades nende taluvust.

1999. aastal alanud VALUE uuringus, mis hõlmas 14 400 hüpertensiooniga patsienti 31 riigist, võimaldab valsartaani ja amlodipiini mõju tulemusnäitajatele efektiivsuse võrdlev hindamine otsustada, kas neil on eeliseid riski mõjutamisel, nagu suhteliselt uute ravimite puhul. hüpertensiooniga patsientide komplikatsioonide areng võrreldes diureetikumide ja beetablokaatoritega.

Lisateavet Diabeet